L'origine des troubles neurodéveloppementaux (TND) infantiles reste un mystère... ou pas ! Des chercheurs de l'Institut du thorax mettent en évidence une mutation génétique du protéasome, une machinerie intracellulaire responsable de l'élimination des protéines défectueuses de la cellule. Leurs travaux, publiés dans la revue biomédicale Science translational medicine le 31 mai 2023, constituent une avancée face à l'impasse thérapeutique de ces troubles.
Le protéasome, « éboueur » de protéines défectueuses
L'équipe de recherche menée par Stéphane Bézieau, chef du service de génétique médicale du CHU de Nantes, travaille depuis plusieurs années sur la génétique des TND chez l'enfant. Ses travaux ont notamment permis d'identifier le rôle d'un gène appelé « PSMD12 ». Il s'exprime dans un grand complexe de protéines situé dans les cellules et baptisé protéasome. Pour rappel, les protéines jouent de très nombreux rôles dans l'organisme : renouvellement des tissus musculaires, osseux et cutanés, renfort du système immunitaire, transport de l'oxygène, digestion... Quant au protéasome, il fonctionne comme une sorte d'« éboueur » au sein de la cellule, permettant l'élimination des protéines défectueuses qu'elle contient. Ainsi, les altérations qui peuvent apparaître sur certains des gènes le constituant peuvent impacter sa capacité à dégrader les protéines défectueuses. Leur accumulation a pour conséquence l'apparition de pathologies très variées.
Surcharge de protéines inutiles et toxiques
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs français, en collaboration avec des équipes internationales, se sont plus spécifiquement intéressés au gène PSMC3 du protéasome et à son implication dans les TND de 23 jeunes patients européens, américains et australiens avec des retards de langage, une déficience intellectuelle ou des problèmes comportementaux, fréquemment associés à des anomalies du visage et à des malformations du squelette, du cœur et d'autres organes. Grâce au séquençage complet de leur génome, les scientifiques ont ainsi mis en évidence quinze mutations de PSMC3 susceptibles d'expliquer l'origine des symptômes. « Il est rapidement apparu que les cellules de patients porteuses de ce gène défaillant se retrouvaient littéralement surchargées de protéines inutiles et toxiques pour elles », détaille Frédéric Ebstein, chercheur Inserm et premier auteur de l'étude. Il compare ce phénomène à celui observé dans certaines maladies neurodégénératives liées à l'âge, telles qu'Alzheimer ou Parkinson.
Des perspectives de traitement
« La découverte de l'implication d'un second gène dans les TND infantiles apporte un éclairage inédit sur ce groupe de maladies rares encore inconnu il y a peu, indique le chercheur Sébastien Küry, ingénieur au CHU de Nantes, qui a co-signé ces travaux. Ce travail, associé à la découverte récente par l'équipe d'autres gènes impliqués (mais encore non publiés à ce jour, ndlr), ouvre des perspectives majeures dans la compréhension » de ces troubles, afin, in fine, de pouvoir identifier des traitements.
D'autres pistes de recherche
Nombreux sont ceux qui tentent de saisir l'origine des TND... D'autres recherches sont en cours. Au Centre épigénétique et destin cellulaire, les chercheurs étudient la formation du cerveau avant la naissance pour identifier une protéine qui serait impliquée dans ces troubles, grâce à des organoïdes, des répliques de cerveaux humains à l'échelle miniature, cultivées en laboratoire (Lire : Des "cerveaux" de labo pour connaître l'origine des TND?).
De son côté, le gouvernement a lancé, en mars 2023, la cohorte Marianne (Lire : Marianne : une cohorte géante pour saisir l'origine des TND). Ce projet de recherche, qui s'accompagne d'une enveloppe de 6 millions d'euros, a pour ambition de suivre 1 700 femmes enceintes et leur famille, de la grossesse en passant par l'accouchement jusqu'aux six ans de l'enfant. Ce suivi « singulier, anonyme et confidentiel » comprendra des rendez-vous réguliers avec des professionnels du médico-social, des questionnaires à remplir, un suivi du développement du bébé ou de l'enfant par un psychologue, des prélèvements biologiques… Qui sera le premier à lever le mystère et, surtout, quand ?
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